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  Hémostase : facteurs ; mécanismes et méthodes d’exploration
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plaquette
Bronz
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MessagePosté le: Dim 1 Fév - 08:27 (2009) Répondre en citant

Hémostase : facteurs ; mécanismes et méthodes d’exploration

 L'hémostase est l'ensemble des mécanismes physiologiques qui concourent à maintenir le sang à l'état fluide à l'intérieur des vaisseaux. (soit arrêter les hémorragies et empêcher les thromboses)
 Elle se déroule classiquement en trois temps :
o l'hémostase primaire : ferme la brèche vasculaire par un "thrombus blanc" (clou plaquettaire)
o la coagulation : consolide ce premier thrombus en formant un réseau de fibrine emprisonnant des globules rouges (thrombus rouge)
o la fibrinolyse : permet la destruction des caillots ou la limitation de leur extension.

I- Hémostase primaire :
Immédiatement déclenchée dès qu'il y a une brèche vasculaire, elle aboutit à l'arrêt du saignement essentiellement pour les petits vaisseaux.
A- Les facteurs impliqués :
1- Facteurs vasculaires :
 Intima :
o Bordure interne composée d’une couche monocellulaire (endothélium) séparée du sous-endothélium par la membrane basale.
o L’endothélium est caractérisé par une thrombo-résistance qui prévient toute activation des plaquettes à son contact grâce à la présence des prostacyclines (PGI2)
o Le sous-endothélium comporte des microfibrilles constituées d'un type de collagène très thrombogène.
 Média :
o Couche intermédiaire de cellule musculaire et de fibres élastiques qui permettent la vasoconstriction.
o Elle varie considérablement d’un vaisseau à l’autre (très développée dans les artères)
o Séparée de l'adventice par la limitante élastique externe.
 Adventice :
o Couche externe de tissu conjonctif
o C’est là où se terminent les ramifications nerveuses.






2- Facteurs plaquettaires :
 Membrane plaquettaire :
o Composée d'une double couche de phospholipides (PL) s'opposant par leur pôle hydrophobe.
o Elle est riche en acide arachidonique et comprend des glycoprotéines (GP) dont les principales sont la GP IIb IIIa et la GP Ib ainsi que des récepteurs divers, dont le plus important est le récepteur à la thrombine.
 Sous la membrane plaquettaire on trouve :
o un réseau musculo-squelettique (micro fibrilles d'actine et de myosine) qui constitue une véritable musculature pour la plaquette douée de mouvements propres
o et un squelette (micro tubules) qui contribue à maintenir la forme discoïde de la plaquette.
 A l'intérieur des plaquettes on trouve, dans le cytoplasme :
o 2 réseaux de canaux :
- le système canaliculaire ouvert : fait de profondes invaginations de la membrane plaquettaire, permettant une communication rapide entre des éléments extra cellulaires et l'intérieur des plaquettes
- le système tubulaire dense : lieu de stockage du calcium.
o 3 types de granulations :
- granules denses (ATP, ADP, sérotonine et calcium)
- granules alpha (facteur 4 plaquettaire, β thromboglobuline, PDGF, fibrinogène (I), fibronectine, facteur V, facteur Willebrand, thrombospondine)
- grains lysosomiaux (hydrolases, phosphatases).

3- Facteurs plasmatiques :
 Facteur von Willebrand (vWF) :
o Glycoprotéine de haut poids moléculaire synthétisé par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il est présent dans le plasma, les plaquettes et le sous-endothélium.
o Dans le plasma, il circule lié au facteur antihémophilique A (facteur VIII) qu'il protège contre la protéolyse.
o Il permet l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium essentiellement par l’intermédiaire de la GP Ib.
 Fibrinogène :
o Glycoprotéine d’origine hépatique
o Elle permet l'agrégation plaquettaire par l’intermédiaire de la GP IIb IIIa

B- Mécanisme de l’hémostase primaire
Dès qu'une brèche vasculaire se constitue, le processus d'hémostase primaire se met en jeu.
1- Le temps vasculaire : la première réaction de l'organisme est une vasoconstriction localisée
2- Le temps plaquettaire :
 L'adhésion plaquettaire
o Les plaquettes dès leur sortie du vaisseau adhèrent à la structure sous endothéliale mise à nu par la brèche vasculaire.
o L'adhésion se produit en grande partie par la GP Ib qui se colle au sous-endothélium grâce au facteur Willebrand qui sert de ciment. Une première couche monocellulaire de plaquettes se constitue ainsi.
 L’activation plaquettaire :
o Changement morphologiques : les plaquettes vont devenir sphériques et l’anneau de microtubules périphériques s’étalent et émettent des pseudopodes
o Dégranulation et release plaquettaire : libération dans le plasma du contenu des granules
o Synthèse de prostaglandines à partir de l’acide arachidonique (dont le thromboxane A2 est le plus puissant agent agrégant).
 L'agrégation plaquettaire
o Sur la première couche de plaquettes se fixent d'autres plaquettes : l'agrégation plaquettaire se fait grâce au fibrinogène qui établit un pont entre les plaquettes par l'intermédiaire des GP IIb IIIa présentes à la surface des plaquettes activées.
o Cette agrégation, extensif crée un premier thrombus fragile (agrégation est réversible) et grâce à la libération des enzymes et du contenu granulaire des plaquettes, le caillot se solidifie (agrégation irréversible), constituant ainsi le thrombus blanc ou clou plaquettaire.

B- Exploration de l’hémostase primaire :
1- Temps de saignement (TS) :
 Test de base d’exploration de l’hémostase primaire, c’est le temps nécessaire à l’arrêt du saignement d'une plaie cutanée superficielle
 Pour les techniques de mesure du TS :
o Il faut exclure la technique de Duke dans laquelle l’incision est réalisée au niveau du lobe de l’oreille, car elle est peu standardisable, peu reproductible et peu sensible, la circulation sanguine du lobe de l’oreille étant non représentative de la circulation cutanée.
o On utilise classiquement la méthode d’Ivy :
- Ivy-incision : consiste à mettre un garrot au bras, gonflé à une pression de 4cmHg mercure et à faire une incision horizontale à l'avant-bras avec un appareil spécial jetable. La normale varie entre 2 à 8 min.
- Ivy-3 points : consiste à pratiquer, dans les mêmes conditions, 3 points de piqûres à à l’avant bras. La normale varie de 1 à 4mn.
 Le temps de saignement est allongé par la prise récente de certains médicaments en particulier l'aspirine. Il peut être allongé dans les maladies de l'hémostase primaire (thrombopathie, thrombopénie, maladie de Willebrand).

2- La numération plaquettaire
 Le taux normal de plaquettes varie entre 150 à 400 000/mm3
 Réalisé avec un prélèvement veineux ou mieux capillaire sur un anticoagulant EDTA...
 Toute thrombopénie (< 120 000/mm3) doit donc être vérifié sur un prélèvement effectué sur tube citraté.
 Cet examen doit toujours être complété par un frottis qui permet de déceler les anomalies quantitatifs et morphologiques des plaquettes.

3- Dosage du facteur Willebrand :
 Il existe 2 méthodes de dosage du facteur Willebrand :
o une méthode immunologique : qui quantifie le vWF par son antigénicité (vWF Ag)
o une méthode fonctionnelle : qui quantifie le facteur Willebrand par son activité cofacteur de la ristocétine (vWF RCo)
 En clinique, l'étude du "complexe Willebrand" doit comporter systématiquement un dosage de l'activité coagulante du facteur VIII, du vWF RCo, du vWF Ag

4- Tests spécialisés
 Etude de l'agrégation plaquettaire par agrégométrie en présence d'inducteurs d'agrégation : ADP, collagène, thrombine, ristocétine, acide arachidonique…
 Etude des récepteurs membranaires des plaquettes par cytométrie en flux




II- La coagulation :
 La coagulation est la gélification du plasma par la transformation du fibrinogène soluble en un gel de fibrine insoluble qui obture la brèche vasculaire et consolide le clou plaquettaire.

A- Les facteurs de la coagulation :
 La majorité des facteurs de coagulation sont des pro-enzymes synthétisés par l'hépatocyte, ceci explique les désordres hémorragiques chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatocellulaire.
 Certains facteurs nécessitent pour être synthétisés la présence de la vitamine K.
o Ces facteurs dits "vitamine K dépendant" sont les facteurs II, VII, X et IX (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur antihémophilique B).
o On les désigne habituellement par PPSB du nom de leurs initiales.
o La vitamine K permet la carboxylation des facteurs PPSB, processus nécessaire à la fixation du calcium. Ainsi, un patient porteur d'une avitaminose K ou recevant un traitement antivitamine K aura une diminution de synthèse de ces facteurs.

N° Facteur Nom Particularité
Facteur I Fibrinogène
Facteur II Prothrombine Vit K dépendant
Facteur III Facteur tissulaire Co-facteur du VIIa
Facteur V Proaccélérine Co-facteur du Xa
Facteur VII Proconvertine Vit K dépendant
Facteur VIII Anti-hémoph A Co-facteur du IXa
Facteur IX Anti-hémoph B Vit K dépendant
Facteur X Stuart Vit K dépendant
Facteur XI Rosenthal
Facteur XII Hageman
Facteur XIII Stabilisant fibrine

 Il existe toujours au moins deux formes pour ces facteurs : une forme non active (exemple facteur II : prothrombine) et une forme active (exemple facteur IIa : thrombine). Chaque facteur à l'état activé pourra soit activer un autre facteur soit modifier certaines protéines impliquées ou non dans la coagulation.

B- Mécanisme de la coagulation :
 La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de fibrine.
 L’enzyme central qui permettra de transformer le fibrinogène en fibrine est la thrombine. Le processus de formation de la thrombine est complexe avec une série d'activations enzymatiques qui surviennent à la surface des phospholipides membranaires des plaquettes, cellules endothéliales ou monocytes.
 On décrit classiquement 2 voies d'activation de la coagulation, la voie extrinsèque et la voie intrinsèque qui se rejoignent au niveau de l'activation du facteur X.
 Le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction, mais la conception des 2 voies reste utile pour l'exploration car la voie endogène et la voie exogène sont respectivement explorées par le temps de céphaline activée (TCA) et le temps de Quick (TQ).
 Le calcium est un électrolyte indispensable à la coagulation. Seule l'activation du système contact peut se faire en son absence.

1- Le déclenchement de la coagulation :
Voie extrinsèque ou exogène : cette voie est prépondérante in vivo
 L'agent déclenchant est le FT. Normalement absent de la circulation sanguine mais il est exprimé au niveau des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire et des fibroblastes et sera donc exposé lors d'une brèche vasculaire.
 Lorsque le FT se trouve en contact du sang, il active le facteur VII circulant en formant un complexe : [VII activé - FT], et ainsi 2 voies d'activation sont possibles :
o Quand le FT est en excès, le complexe [VII activé - FT] active directement le facteur X.
o Quand le FT est en faible quantité (ou l'inhibition par le TFPI est prépondérante), le complexe [VII activé - FT] active alors le facteur IX. L'accumulation de IX activé en présence de son cofacteur le facteur VIII activé, de phospholipides et d'ions calcium ([IXa – VIIIa – Ca2+ - PL] = complexe antihémophilique) permettra secondairement l'activation du X en X activé.
Voie intrinsèque ou endogène :
 L'agent déclenchant est le système contact ; composé de 4 facteurs : le facteur XII, la prékallicréine, le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) et le facteur XI.
 L'activation du système contact peut être déclenchée par le contact du XII avec une surface chargée négativement ou certains composés biochimiques (KHPM) ceci permet donc l'activation du XI capable d'activer le IX qui en présence de son cofacteur VIII activé, active le facteur X.

2- La thrombino-formation
 Quelle que soit la voie empruntée in vivo, le point central sera la génération de facteur X activé.
 Le facteur X activé en présence de facteur V activé, de phospholipides des membranes cellulaires, et de calcium ([Xa – Va – Ca2+ - PL] = complexe prothrombinase).
 Le complexe prothrombinase active la prothrombine (facteur II) en thrombine (facteur IIa). La thrombine est une enzyme extrêmement puissante. Son principal substrat est le fibrinogène.

 La thrombine, outre son action sur le fibrinogène, catalyse sa propre génération en favorisant la génération de facteur VIIIa, Va et XIa. Elle active également le facteur XIII qui va jouer un rôle majeur dans la stabilisation du caillot.

3- La fibrino-formation : dès qu'apparaissent des traces de thrombine, le processus de coagulation s'amplifie jusqu'à la formation d'un réseau de fibrine qui emprisonne les globules rouges (thrombus rouge)

4- Régulation de la coagulation : à côté des facteurs de coagulation, ils existent dans le plasma des systèmes inhibiteurs qui régulent en permanence le processus de la coagulation :
 L’anti-thrombine : inhibe principalement le facteur IIa ou thrombine mais aussi le facteur Xa, le facteur IXa et partiellement le facteur XIa.
 Le système protéine C- protéine S (vitamine K dépendant) : la protéine C activée par la thrombine en présence de la thrombomoduline de l’endothélium, est un inhibiteur très puissant des facteurs Va et VIIIa. Son action est augmentée par la Protéine S.
 TFPI (Tissue Factor Pathway inhibitor) : inhibiteur de la voie extrinsèque (inhibe l'activation du facteur X par le complexe [VIIa-FT])

C- Exploration de la coagulation :
1- Temps de céphaline activé : TCA
 Explore la voie intrinsèque : donc les facteur du système contact (XII, XI, KHPM, PK), le complexe antihémophilique (IX et VIII), complexe de la prothrombinase (X et V), le facteur II et le facteur I.
 Chez l'adulte, la valeur normale moyenne du TCA est de 30 à 36 sec habituellement.
 On considère que le TCA est anormal lorsque le rapport temps du malade/temps du témoin est supérieur à 1,2.

2- Temps de Quick
 Explore la voie extrinsèque : donc le facteur VII, X, V, II et I.
 Il consiste à mesurer le temps que met à ce former un caillot de fibrine lorsqu'on ajoute dans le plasma un excès de thromboplastine ou facteur tissulaire.
 Normalement le caillot se forme en 12 à 13 sec ce qui représente le Temps de Quick.
 Il est exprimé aussi :
o en % = Taux de Prothrombine (TP = 70 à 100 %)
o et en Ratio Normalisé International (INR = 1) uniquement pour les malades sous AVK, en raison des différences de TP obtenus avec les différentes thromboplastines de commerce.
INR = (Temps de Quick du malade / Temps de Quick du témoin) ISI
ISI = indexe de sensibilité internationale de la thromboplastine

3- Dosage du fibrinogène : le taux normal est de 2 à 4 g/l.
4- Tests plus spécialisés : dosages séparés des facteurs de la coagulation
5- Dosage des inhibiteurs de la coagulation
 Permet de comprendre la raison des thromboses à répétition.
 Tous les inhibiteurs peuvent être dosés soit par méthode fonctionnelle ou antigénique
II- La fibrinolyse :
 La fibrinolyse est le troisième temps de l'hémostase.
 Elle tend à empêcher l'installation mais surtout l'extension du caillot en détruisant les polymères de fibrine par l’intermédiaire de l’activation du plasminogène.

A- Facteurs de la fibrinolyse :
1- le plasminogène :
 Synthétisé par le foie.
 Sous l'influence d'activateurs, il se transforme en plasmine qui est une enzyme protéolytique très puissante, capable de dégrader le caillot de fibrine mais aussi de détruire le fibrinogène, voire d'autres facteurs de coagulation.

2- Les activateurs du plasminogène : au nombre de 2
 t-PA (activateur tissulaire du plasminogène) : synthétisée par la cellule endothéliale qui la libère lorsqu'elle est en état d'hypoxie, de stress ou lors de tout phénomène d'agression.
 Urokinase (u-PA) : la forme circulante est la pro-urokinase, synthétisée principalement par les cellules rénales. La pro-urokinase s'active en urokinase essentiellement au contact du caillot de fibrine sous l'action de la plasmine et de la kallicréine

3- les inhibiteurs de la fibrinolyse : 2 types
 Inhibiteurs de la plasmine : α 2 anti-plasmine, α 2 macroglobuline.
 Inhibiteurs des activateurs du plasminogène :
o le PAI-1 est l'inhibiteur surtout de la t-PA et
o le PAI-2 (présent essentiellement chez la femme enceinte) est inhibiteur de l'urokinase.

B- Mécanisme de la fibrinolyse :
 En l'absence de fibrine, le plasminogène circulant est inactif.
 Dès que se forme des traces de fibrine, la cellule endothéliale libère du t-PA
 Le t-PA qui a une forte affinité pour la fibrine, active le plasminogène en plasmine (uniquement au niveau du caillot de fibrine, et non pas dans le courant plasmatique). De même la présence de fibrine favorise l'activation de la pro-urokinase en urokinase.
 Au niveau du caillot, la plasmine générée dégrade la fibrine en produisant des fragments très hétérogènes ; PDF (Produit de Dégradation de la Fibrine et du fibrinogène), certains sont spécifiques de la fibrine : les D-Dimères
 Lorsque la plasmine est en excès, elle passe dans le courant plasmatique où elle est aussitôt neutralisée par les inhibiteurs de la plasmine ce qui contribue à localiser le processus de fibrinolyse au niveau du caillot de fibrine.

C- Exploration de la fibrinolyse :
1- Temps de lyse des euglobulines (TLE ou test de Von Kaulla)
 Examen de base qui permet de dépister les fibrinolyses excessives :
o Consiste à éliminer tous les inhibiteurs physiologiques de la fibrinolyse sur un prélèvement puis en ajoute la thrombine pour former un caillot d'euglobuline.
o Ce caillot se lyse spontanément en 2 heures. Un raccourcissement important témoigne d'une hyperfibrinolyse.
 Il est possible aussi de dépister les hypofibrinolyses par un test dynamique : test de vein-occlusion :
o Un premier prélèvement sanguin est effectué sans garrot et un deuxième après mise en place d'un garrot laissé pendant 10 minutes. Sur chacun de ces prélèvements, on fait un temps de lyse des euglobulines.
o Normalement le garrot veineux entraîne un raccourcissement important du temps de lyse des euglobulines du fait de la libération d'activateur du plasminogène par la cellule endothéliale.
o Lorsqu'il y a déficit des activateurs du plasminogène, il n'y a pas de raccourcissement.
 Il est possible de doser de façon spécifique les activateurs du plasminogène t-PA, l'u-PA et les inhibiteurs (PAI-1, PAI-2).

2- Dosage du plasminogène sanguin
 N'a pas de grand intérêt.
 Il semble que certains déficits en plasminogène puissent être associés à des thromboses.

3- Dosage du PDF et des D-Dimères :
 Le dosage du PDF n’est pas spécifique puisqu'il ne différencie pas la dégradation du fibrinogène de celle de la fibrine. C'est la raison pour laquelle il a été remplacé par le dosage des D-Dimères.
 le dosage des D-Dimères (produits de dégradation spécifique de la fibrine) : est utilisé en pathologie, dans le diagnostic d'exclusion de thrombose veineuse profonde (valeur prédictive négative : si le dosage des D-Dimères est négatif ceci implique l’absence de thrombose veineuse)

IV- conclusion :
 Le processus d'hémostase primaire et de coagulation aboutit à la formation d'un caillot alors que la fibrinolyse tend à le détruire. Il y a donc un équilibre permanent entre d'un côté l'hémostase primaire et la coagulation et d'un autre côté la fibrinolyse.
 Une hémorragie peut être due soit à
o un défaut de l'hémostase primaire (thrombopénie, thrombopathie)
o une coagulopathie (absence d'un ou plusieurs facteurs de coagulation)
o un excès de fibrinolyse (excès d'activation ou défaut d'inhibiteurs).
 Une thrombose peut être due à une activation excessive de la coagulation favorisée par un déficit des inhibiteurs de la coagulation. Théoriquement, les hypofibrinolyses peuvent être aussi responsables de thrombose.
 4 examens de base sont nécessaires à l’exploration de l’hémostase pour le diagnostic de syndrome hémorragique : numération plaquettaire, TQ, TCA, dosage du fibrinogène.











Diagnostic d’un allongement isolé du Temps de Quick (TQ) ou du temps de céphaline activé (TCA)





Diagnostic d’un allongement du temps de Quick et du temps de céphaline activé



_________________
Salut tout le monde, sans moi tout le monde saigne lol.


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MessagePosté le: Dim 1 Fév - 08:27 (2009)

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sidali
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MessagePosté le: Jeu 5 Fév - 22:30 (2009) Répondre en citant

merci plaquette pour ce document bravo


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